王建营,　王文磊,　胡文祥(解放军总装备部军事医学研究所,北京　100101)

前　言
　　伤口快速胶粘剂,是一种医用胶粘剂,而医用胶粘剂又可为两大类:一是适于粘连骨骼等的硬组织胶粘剂,如甲基丙烯酸甲酯骨水泥;另一类是适于粘接皮肤、脏器、神经、肌肉、血管、粘膜等的软组织胶粘剂。一般采用α-氰基丙烯酸酯类为医用化学合成型胶(α-ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅ)或纤维蛋白生物型胶(ｆｉｂ ｒｉｎｇｌｕｅ),如ＷＢＡ生物胶粘剂。纤维蛋白生物型胶是从异体或自体血液中产生的,它富含纤维蛋白原和因子Ⅷ,对脆弱拟杆菌、大肠杆菌和金葡杆菌等有杀菌作用。耳鼻喉科专家们把这种蛋白胶用于各种动物和人的伤口上,结果令人满意。但是使用异体血制的蛋白胶有传染肝炎和爱滋病的可能性。自体血产品较安全,但不适合急症医治需要,因为要临时从伤员自己身上抽血制取纤维蛋白生物胶再来粘合自己的伤口,这是很难做到的[2]。并且纤维蛋白生物胶粘合速度慢、强度不高,不适合紧急治疗,因而人们把注意力放在氰基丙烯酸酯类胶粘剂的研究上。
1 氰基丙烯酸酯类胶粘剂的历史发展
　　1959年美国发明了Ｅａｓｔｍａｎ910粘接剂(α-氰基丙烯酸甲酯)[3],它具有对玻璃、五金、橡胶、塑料等材料的快速粘连作用。Ｃｏｏｖｅｒ等人[4]发现它能粘结生物组织、被作为一类新型医用胶粘剂使用。20世纪60年代初生物粘接剂风靡一时,在动物实验和临床应用中取得了丰硕成果]。但到70年代中期,世界各国对它的兴趣有所减弱,主要原因唯恐引起癌症。但20多年来,数以千万计的病例还没有发现产生肿瘤的后果。因此,目前国内外对医用胶粘剂的研究又活跃起来。在临床应用方面,氰基丙烯酸酯类胶粘剂用于闭合创口、皮肤移植、管腔器官连接以及肝、肾、肺、脾、胰、胃肠道等损伤的止血。此外,眼科、骨科、口腔科都广泛地使用了氰基丙烯酸酯类胶粘剂。氰基丙烯酸酯类胶粘剂主要成分是长链酯单体,用于组织后,在室温下就能形成一层薄膜覆盖伤口。早期产品有引起局部炎症和骨损伤的副作用,并且早期的α-氰基丙烯酸酯多采用氰乙酸酯与甲醛反应来合成,需用催化剂甲醛和苯等有毒溶剂,由于医用胶粘剂性能指标要求严格,致使合成工艺复杂、成本高。经逐步努力,人们采用无毒溶剂,无催化剂条件合成α-氰基丙烯酸乙酯获得成功。此法特点是分离提纯简单,预聚体易于裂解,产品纯度高等。
　　有人用经精制的产品用于人鼻成型术粘合,无并发症发生。Ｍｉｚｒａｈｉｓ曾报告在急诊室用α-氰基丙烯酸正丁酯粘合儿童面部、头皮、四肢共1500余处伤口,一周后仅10处(0 6%)裂开,28处(1 8%)感染。如果把胶粘剂作间断点用,可使烧灼感减轻。随着α-氰基丙烯酸乙酯合成工艺的发展,其优点得到明显展示,应用范围和前景将越来越广阔,目前,加拿大和欧洲一些国家使用胶粘剂已相当普遍[2]。
2 氰基丙烯酸酯类胶粘剂的特性
　　氰基丙烯酸酯胶粘剂为单组分、液态、无溶剂型胶粘剂,具有室温固化、固化速度快、粘合力强等特点,其结构式为:ＮＣ-Ｃ=ＣＨ2ＣＯＯＲ其中Ｒ为1-16个碳原子的直链或带支链的烷基、芳基、烷氧基、环烷基等,如用氰乙酸乙酯与多聚甲醛反应就可以合成α-氰基丙烯酸乙酯。在微量阴离子存在时,它能产生瞬间聚合反应。对橡胶、金属、塑料、陶瓷、玻璃、生物体组织等极性材料都能产生较强的粘合。蛋白质是组成生物体中各种细胞的基础物质,是氨基酸的线型高聚物,首尾由-ＮＨ2及-ＣＯＯＨ组成。有机胺类是该类酯单体聚合的重要催化剂,所以当氰基丙烯酸酯用于生物体组织时会迅速聚合而起到粘接作用。氰基丙烯酸酯类胶粘剂是有一定局部毒性的。有人运用荧光显微技术研究了聚合后的氰基丙烯酸酯对细胞的作用,结果发现聚合后的氰基丙烯酸酯微粒可以进入组织细胞,其降解产物可能导致细胞壁的溶解。
　　Ｎｅｓｂｕｒｎ等曾用甲酯、异丁酯、正辛酯等对单层细胞进行培养和对新鲜弥散细胞作用进行研究。结果表明,正辛酯无明显毒性,异丁酯有极小毒性,而甲酯则毒性较大,它可以影响细胞膜的代谢而致细胞死亡。[9]但是,氰基丙烯酸酯类胶粘剂的毒性是短暂的、可消失的。氰基丙烯酸酯类胶粘剂同生物胶粘剂一样对细菌有抑菌作用。其中对金黄色和白色葡萄球菌、四联球菌、枯草杆菌均有高度抑菌作用,对溶血性链球菌、甲型链球菌、肺炎双球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌均有抑菌作用,对酵母菌的抑菌作用较低[9]。操作方便应是胶粘剂所具备的重要条件。在这方面氰基丙烯酸酯类胶粘剂较目前其它医用胶粘剂有更大的优越性。因为这类胶液用量极微达到精确粘合,其聚合速度或粘稠度藉改性剂的加入得到改变,还可以在其中加入颜料或Ｘ线显影剂直接由体表注入体内而达到精确应用。此胶粘剂聚合迅速适用于穿透伤漏口迅速闭合。胶粘剂聚合后具有一定的柔韧性是医用胶粘剂所期望的特性,然而目前氰基丙烯酸酯类胶粘剂在这方面尚不能达到要求,其它如硅酮类胶粘剂虽然具备柔韧平滑的特点,但其粘合质量远不如氰基丙烯酸酯。另外还有很多因素可以影响氰基丙烯酸酯类胶粘剂的粘合力和持续期:如胶粘剂的类型和纯度、应用的技术、粘连组织的类型和表面的性质与状态以及代谢的情况。
3　氰基丙烯酸酯类胶粘剂的应用研究
3 1　胶粘剂代替传统缝合技术的必要性
　　到目前为止,组织的再建仍然是以缝合为主要操作方法,但是有些部位是难以缝合的,再加上传统的外科手术缝合和器官组织的止血,不仅存在操作费时、需替代材料修复、增加手术和组织修补的困难,而且存在组织的炎性反应、感染、增生、破裂,甚至出现组织器官的损伤和不吸收等有害作用。如果能以胶粘剂代替传统的缝合,将是外科手术的一次革命。促使基础与临床学者去探索和研制一种理想的伤口快速胶粘剂来代替缝合。对氰基丙烯酸酯的组织粘合性能的发现及其对手术的可用性,为外科新的操作方式提供了可能。虽然这些胶粘剂在手术中应用的毒性作用目前认识尚不统一,但实验证明,大多数手术若用氰基丙烯酸高烷基酯如异丁酯、正辛酯等来完成,是可以被组织很好耐受的。
3.2　胶粘剂的应用研究
　　从1959年该胶粘剂被发现开始,不仅在制作方法和性能检测方面做了大量的研究和改进,而且在临床上得到广泛应用,几乎涉及到所有手术。
3.2 1　在单纯皮肤裂伤手术中的应用
　　以往人们都采用清创、局麻、缝合的方法。但如果对一小手术,如此做法未免有些麻烦。吴本秀等采用涂抹伤口快速胶粘剂的方法来解决。经彻底清创后,不用麻醉、止血,术者利用左手食、拇指在距创缘0 6～0 8ｃｍ处轻轻按后,起着压迫止血的作用,并能使创缘合拢对齐,右手持备用的胶粘剂,滴于伤口处使其能将创口完全覆盖上。等2ｍｉｎ后两手指即可慢慢交叉式松开,观察伤口未再出血,无裂开后覆盖纱布。如遇到创口深达肌肉或骨膜,且有明显活动性出者,应按常规彻底清创后,局麻,分别结扎出血点,深层组织对缝,不留死腔,皮肤层仍用上述方法粘合,术后依创口部位深浅、污染程度、酌情给予相应处理。
3.2 2　在胸腔手术中的应用
　　开胸手术中因炎症粘连、瘤体过大及血运丰富和某些部位的损伤出血,其处理从来都是胸外科医生的一大难题。尽管一些先进的手术器材不断应用于临床,如现代化的电刀,激光和氩气刀,大大减少了术中的出血,但仍有部分病例由于粘连面广泛,剥离面血运丰富,单纯用电刀止血并不很理想,采用医用伤口快速胶粘剂为外科医生提供了一个全新的止血手段。此胶粘剂是以α-氰基丙烯酸正丁酯为主要成分,经加入阻聚剂、增稠剂、增塑剂及稳定剂等配制而成的一种透明液体,其粘合的主要对象是软组织,在其与微量水分、血液、组织液混合后数十秒钟内,在创面固化成网状膜,使血液凝固,并产生较大的胶结强度,以达到封闭创面及粘合组织的目的,对解决缝合术难以奏效的广泛渗血、泄漏、瘘管微小间隙创面等有效。方法可以采用医用伤口快速胶粘剂直接滴胶法或加用明胶海绵、自体组织等间接粘合法。滴胶均于瞬间粘合,固化一次成功,达到手术止血、防漏、粘合的良好效果,几乎无不良反应。
3 2 3　在眼科手术中的应用
　　在眼科手术中,缝合术往往需要医生具备很好的技术,手术要求条件也很高,由于要对眼部进行局麻,如果麻醉不当,对眼的损伤将是很大的。并且在手术中,针缝法如果稍微不慎,这对眼的威胁将是无法估量的。如果采用粘合法,就会变得很方便了。氰基丙烯酸酯类胶粘剂由于有一定的毒性和刺激作用,在眼科手术中一般选择聚合热低的如正辛酯为佳。其用于眼科实验和临床主要可归为以下三类;(1)用于外伤伤口、变性穿通的粘合以及用于眼球感染、溃疡等。(2)用于粘合手术切口及处理术后并发症。(3)粘合异体材料及其它。氰基丙烯酸酯类胶粘剂在眼科的应用以角膜疾病方面最为广泛。对于角膜小而不整齐的伤口,缝合后仍不能完全闭合,常有房水漏出,这种情况下使用胶粘剂是最佳选择。另外,角膜缘部分是眼科手术最常见的切口处,临床上将胶粘剂用于此部位已不罕见。应该指出,在角膜上应用胶粘剂,还要考虑胶粘剂下面是否有具抵抗力的细菌生长和角膜感染的发生,Ｃａｖａｎａｕｇｈ等报道了三例在角膜应用胶粘剂后发生的角膜感染,他认为胶粘剂对组织的毒性作用、微生物的移地作用、应用治疗性接触镜和长期的广谱抗生素都可能促使粘合术发生角膜感染,而又被不透明的聚合物遮盖不易发觉,且其症状可能由于聚合物对眼组织的物理刺激作用而变的不透明, 所以感染初期常不被发现[9,17]。如果胶粘剂能在聚合后仍保持透明将在眼科具有十分重要的意义,可惜氰基丙烯酸酯类胶粘剂的聚合后变成白色不透明状,这是它在眼科应用的一个缺点,但同时也是它今后可发展的一个方向。
3.2 4　在其它方面的应用
　　除上述的几个方面以外,氰基丙烯酸酯类还可以应用于修补脑脊液鼻漏及颅内动脉瘤的加固及输卵管和肠瘘的粘堵。以往切口脑脊漏液的处理多采用局部换药、局部加压和加固缝合等方法,但由于漏口皮缘被脑脊液浸泡影响愈合能力,往往效果不佳,脑脊漏液易引起感染,应尽早封闭漏口;采用α-氰基丙烯酸正辛酯和α-氰基丙烯酸正丁酯(α-ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅａｌｋｙ1ｅｓｔｅｒ)及少量添加剂配伍而成的复合性高浓、高粘医用快速胶粘剂,可引起轻度的局部结缔组织增生,有助于漏口愈合。使用它具有方法简便、可靠、不遗留缝线、封闭漏口迅速可靠的优点,但是由于手术切口裂开脑脊液漏,常合并有颅内压增高,所以,有颅内压增高者,在进行脑脊液漏粘合修补的同时,应脱水降颅压治疗或进行脑室外引流,否则,伤口不易愈合,漏口易再裂开。
另外,氰基丙烯酸酯类胶粘剂还可以在气管、支气管切除成型术时使用。在手术时,对气管、支气管吻合口常常实行减张手术和胸膜包埋缝合,但有时邻近组织少而薄,缝合时针眼漏气,术后有时仍会有支气管瘘发生,我们如果应用胶粘剂涂抹于吻合口再用奇静脉处胸膜或邻近软组织与其粘合,再不用针缝在气管、支气管上,避免了吻合口瘘。氰基丙烯酸酯类胶粘剂在牙科手术中的应用同样也大有前途。在这里,它是通过异氰酸基丙烯酸酯类胶粘剂自由基的键合反应而达到其粘合效用的。
4 胶粘剂的使用原则及方法
　　由胶粘剂的特性所决定,使用胶粘剂时的主要问题是掌握好用量大小。为使粘合牢固及尽量减少不良反应的发生,正确掌握使用方法及其使用原则是达到理想效果的前提,所以在使用胶粘剂时应该注意以下几点:(1)使用胶粘剂时注意应与其它不粘合的组织隔开,并且尽可能用最少量的胶粘剂,因为自身不会相互粘合,而且越多越会影响粘合效果及减缓吸收速度。(2)操作过程要小心,以免粘及周围组织或粘及器械、手指等。粘合过程中勿用带手套的手指直接接触胶粘剂,以防粘合后难以去除或撕裂组织,若已粘牢,可用20%的丙酮溶液溶之。(3)在使用时,应先以盐水、纱布吸干局部液体后再涂胶粘剂,否则胶粘剂漂浮在液体表面形成薄膜,影响胶粘剂的效果。(4)超过1ｍｍ的血管出血,不宜用其止血,应妥善结扎。(5)根据伤口大小及部位的不同,选择合适的工具及方法。(6)伤口过深或不清洁伤口必须彻底清创,以防感染。(7)伤口一定要对合整齐,伤口观察(1～2ｍｉｎ)保持相对无血,胶粘剂与血形成血痂不能除去,粘合剂剂量一般5～7ｃｍ长裂口用2～3滴。
5　胶粘剂具备的优点及前景
5.1 胶粘剂应具备的特点
　　胶粘剂既要保证缝合止血效果,又要有利于组织愈合修复,应具备以下特点:(1)无缝线异物反应,可避免拆线痛苦。(2)皮肤呈线状愈合,愈合较快,形成疤痕较小,外形美观。(3)胶粘剂具有使用方便、固化迅速、粘度大、无毒等特点,只要皮缘对得好,粘接的就牢固,达到止血的目的。(4)操作简单迅速,一般10ｃｍ长切口粘合可在1ｍｉｎ内完成。(5)有较好的止血功能。粘合时只要创面无明显动脉搏动性出血,仅有渗血、小出血点涂上胶粘剂可立即止血,省去止血等操作步骤。
5.2 胶粘剂的应用前景
　　因为胶粘剂提供了使伤口快速闭合的简便方法,避免了在变形组织,薄弱组织或者衰弱患者手术的困难,为手术的进步和新手术的开展奠定了基础。虽然目前氰基丙烯酸酯类胶粘剂尚存在使用上有些不便;有微弱的毒性;价格比其它缝合材料高;有效期短(只有7ｄ);有时粘合不理想;以及使用不当可能造成皮下组织和角膜烧伤等方面不足之处,但通过对其进行化学改性和优化合成路线,有可能研制出成本低、有效期长、副作用小、使用安全、效果更好、更能促进作口愈合、缩短愈合时间的伤口快速胶粘剂,有望在外科手术中取代针线缝合,对外科手术将产生深远影响。